关键词:晚期;癌,非小细胞肺;肺肿瘤;药物疗法;放射疗法
中图分类号:R734.2
文献标识码:A
文章编号:1006_2084(2003)12_0740_03

     晚期非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%,是目前肿瘤死亡最常见的疾病[1]。对晚期NSCLC(局限期及广泛期)的治疗效果近年来有所提高,但目前处在平台期,如要进一步提高近期及远期疗效,需引入新的药物及治疗方法[2]。现对晚期NSCLC治疗进展予以综述。

1      晚期NSCLC化疗现状
    晚期NSCLC的化疗目前多采用铂类加常用新药健择（gemcitabine）,泰素(paclitaxel)或泰素帝(docetaxel)或去甲长春花碱(NVB)为主的联合化疗方案,常用化疗方案为二药联合方案有:PCb(泰素+卡铂)、GC（键择+顺铂）、VC（去长春花碱+顺铂）及GP（健择+泰素）；三药联合方案有：PCBG（泰素+卡铂+健择）、PCbV(泰素+卡铂+去甲长春花碱)及GCV（健择+顺铂+去甲长春花碱）等。现有大标本临床研究显示各方案间毒副反应各异，但疗效相似，耐受性尚好；三药联合与二药联合比较疗效未见增加，但毒性加重[2-5]。
    1. 1常用新药二药联合方案疗效相似，毒性可耐受意大利肺癌组（ILCP）在大标本III期临床研究[2]中，应用二药联合GC及PCb方案与VC方案以对照,随机治疗晚期VSCLC患者612例(205例GC,204例PCb,及203例VC),具体用药为GC方案:健择1 250mg/m2,第1、8d;顺铂75mg/m2,第2d;每21d重复.PCb方案:泰素225mg/m2,第1d;卡铂;卡铂浓度-时间曲线下面积(AUC)6mg/(ml.min),第1d;每28d重复.治疗后的缓解率:GC组30%,PCb组32%,VC组30%.GC及PCb组与VC组间疗效比较无统计学差异,三组总生存率及肿瘤进展时间也无统计学差异,三组中位生存时间分别为9.8、9.9及9.5个月.中性粒细胞减少及恶心呕吐在VC组较重,血小板减少在GC组多见脱发及周围神经毒性在PCb组常见.故认为:常用新药组成的联合化疗方案之间虽毒副反应不同,但疗效无显著差别,NSCLC的化疗目前达到坪台期.Kosmidis等的III期随机临床研究[3]用GP方案(健择1 000mg/m2,第1、8d;泰素200mg/m2,第1d;每3周重复)与PCb方案(泰素200mg/m2,第1d;卡铂AUC为6,第1d;每3周重复)对照治疗509例晚期NSCLC,治疗后GP组和PCb组的中位生存期分别为10.4个月和9.8个月;1年生存率分别为41.7%和41.4%;有效率分别为28.0%(CR2%,PR26%)和35.0%(CR5%,PR30%),两组疗效比较无显著差异(P=0.12);两方案化疗均出现了中度的毒副反应,反应捉类及程度类似.研究结果认为,GP方案与PCb方案治疗晚期NSCLC疗效相似,毒性均可耐受。
    1. 2常用新药三药联合与二药联合方案比较疗效相似,但毒性增加在美国MPCRN肿瘤研究网的II期临床研究[4]中,用三药联合方案PCbG及PCbV与二药方案PCb对照治疗321例IIIB~IV期初治的NSCLC患者,各方案用药6个周期,有效或稳定的患者可持续用药至肿瘤进展。随访58个月，全部患者的中位生存时间为8.6个月；1年、2年、3年及年的生存率分别为40%、19%、7%及4%；三组患者治疗后生存率无统计学差异，三组方案用药均具可行性。但严重骨髓抑制及需入院治疗的中性粒细胞缺乏伴发热三药联合方案组更常见。该研究结果显示，与支持疗法或以顺铂为基础的传统化疗方案相比较，泰素/卡铂为基础的方案，除可延长晚期NSCLC患者的中位生存期及1年生存率外，确实可提高2年生存率，但三药联合方案与二药联合方案比较，在提高缓解率及远期疗效方面未显示出优点。故该研究提示：要提高晚期NSCLC化疗效果，需引入新的药物。Laack等[5]的II期临床研究中应用GCV方案(健择1 000mg/m2,第1、8d;顺铂75mg/m2,第2d;去甲长春花碱25mg/m2,第1、8d;每3周重复)治疗31例NSCLC,其中IV期21例,IIIB期10例.总缓解率45%,CR2例,PR12例,7例稳定,10例进展.中位生存时间12.8个月,中位肿瘤进展时间5.1个月。1年生存率52.9%,III期患者的缓解时间较IV期患者长(P=0.05),毒副反应可控制。

2. 晚期NSCLC新的化疗方案设计及机制探索
    目前常用新药联合化疗方案与传统化疗方案比较对晚期NSCLC仅能提高有限疗效，尤其对耐药肿瘤亦感棘手。有研究从以下途径探讨了一些新的联合用药模式及其机制，以期进一步提高晚期NSCLC的治疗效果。
    2.1    希罗达（capecitabine）与上调肿瘤IP酶的药物联合应用
 希罗达因可选择性作用肿瘤组织胸苷磷酸化酶(TP),抑制肿瘤DNA的合成,因而在设计新的合理的联合化疗方案方面引起极大兴趣[6]。临床前及I期临床研究显示，希罗达/泰素联合应用具有协同抗瘤活性及明显的疗效[6]。已有应用希罗达。泰素（或泰素帝），希罗达/奥沙利铂及希罗达/伊立替康等联合方案治疗耐药及转移的实体瘤的I~III期的临床研究[6，7]。Padma等[7]在其I 期临床研究中，应用希罗达/泰素帝方案治疗16例晚期实体瘤患者，其中包括抗拒化疗的晚期NSCLC、肝细胞癌、抗拒化疗的乳腺癌、膀胱癌及结肠癌等。用药方法为：泰素帝剂量固定在36mg/m2,第1、8、15d;希罗达(m2.d)之间,分2次口服,第5~18d;以上每4周重复.该方案设计原理为:泰素帝用药后,可介导致持续性的TP高表达,在TP上调的最高峰投以希罗达,可增加该联合方案的疗效指明数。16例患者接受了77个周期的用药，最常同的毒副反应是手-足综合症、腹泻、恶心呕吐及乏力。III~IV度的血液学毒性并不常见，无需隹院治疗的严重毒副反应发生。7例患者用药后出现疗效，其中包括有晚期NSCLC；长期稳定的患者中亦包括有抗拒化疗的NSCLC及细支手管肺泡癌。该研究推荐用药剂量为：希罗达1 250mg/(m2.d)(625mg/m2,每日2次口服);泰素帝36mg/(m2.周)。
    2.2  泰素/伊立替康(CPT-11)相互作用的药代动力学研究Kasai等为了确定泰素及C PT-11在治疗NSCLC中的最大耐受剂量,在其I期临床研究[8]中同时观察了泰素

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